|>移植物抗宿主反应在口腔的表现及其治疗<| -
[Abstract]Bonemarrowtransplantationisoneoftherapeuticchoicesformanyleukemias,lymphomas,bonemarrowfailuresyndromesandimmunodeficiencydisorders,andistheprimaryandsalvagetherapyformanysolidmalignancies.But,graft-versus-hostdiseaseremainsamajorcomplicationofallergeneicbonemarrowtransplantation.Theskin,mucosa,gastrointestinaltractandliveraretargetorgans.Oralfindingincludingulceration,mucositis,leukoplakia,erythema,xerostomia,progressivesalivaryglandatrophyandsoonareseeningraft-versus-hostdisease.Itcausessignificantmorbidityandmortalityafterbonemarrowtransplantation.Moreandmorescholarsandclinicaldoctorshavenoticeditanddomanystudytotrytopreventandtreatgraft-versus-hostdisease.Butthepathogenesisofgraft-versus-hostdiseaseisstilluncertain.Thisarticlegivesgraft-versus-hostdiseaseabriefreviewincausing,clinlicfinding,laboratoryexamination,treatmentandfocusonoralmanifestationofgraft-versus-hostdisease.
[Keywords]bonemarrowtransplantation,graft-versus-hostdisease,oralmanifestation
[摘要]骨髓移植（BMT）是许多白血病，淋巴瘤，骨髓功能低下综合症和免疫缺陷紊乱症的一种有效治疗手段，也是许多实性恶性的首选治疗手段之一。但是，移植物抗宿主病（GVHD）仍然是骨髓移植的主要并发症。，粘膜，胃肠道与肝脏均可成为攻击的靶器官。口腔表现诸如粘膜炎，溃疡，白斑，红斑，口干症，进行性唾液腺萎缩等等，在移植物抗宿主病中均可见。其发生率与死亡率之高成为骨髓移植的最大障碍。越来越多的临床医师和学者已经注意到这点并进行了许多方面的研究试图预防与治疗移植物抗宿主病，但是该病的具体发病机制尚有待讨论。本文就移植物抗宿主病的发生，在口腔的临床表现，实验室检查及其治疗与预防进行综述。
[关键词]骨髓移植移植宿主反应口腔表现
随着本世纪60年代人类白细胞抗原（HLA）系统的发现，使骨髓移植（BoneMarrowTransplant，BMT）技术在近20年来得以飞速发展。这一高科技疗法为一系列恶性、非恶的患者提供了新的希望，包括：急慢性白血病、恶性实体瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、再生性障碍性贫血以及先天性代谢异常与免疫缺陷病等等。然而，骨髓移植往往伴随严重的并发症，尤其是移植物抗宿主反应（Graft-versus-hostdisease，GVHD），其发生率与死亡率之高成为其最大的障碍。
移植物抗宿主反应（以下简称GVHD）是指在机体的免疫功能严重缺损时，植入的异体组织器官又具有大量的免疫活性细胞（如骨髓、胸腺等）的情况下，宿主物理排斥植入的组织器官，而植入的器官中的免疫活性细胞（主要是T细胞）可被宿主的组织相容性抗原所活化，而产生对宿主组织细胞的免疫应答，导致宿主全身性的组织损伤。
一、GVHD的发生
（一）GVHD发生的条件：
1、供者与受者之间存在组织配型差异
2、输入受者体内的移植物含具有免疫活性的淋巴细胞
3、移植物获得长期或?时性的植活[1]
（二）临床上GVHD的发生：
1、骨髓移植或外周造血干细胞移植后
2、富含淋巴细胞的实体器官移植后
3、输入未照射的血液制品后
GVHD主要发生在BMT或外周造血干细胞移植后，但实体器官移植如肝、肾、脾、小肠、心、肺或心--肺联合移植后亦均可发生GVHD，从而破坏宿主器官的免疫系统，造成炎症反应或宿主器官衰竭。而与输血相关的GVHD（Transfusion-associatedGVHDTA-GVHD）是输注含有过多免疫活性细胞的血液有形成分制品的一种罕见并发症，患者多处于免疫抑制状态或患者与献血者拥有相同的HLA单体型，使献血者的T淋巴细胞在患者多器官中定居并增殖而引起GVHD，重度GVHD一旦发生，往往是致命的。
二、GVHD的临床表现
临床上GVHD分为三种类型：超急性GVHD、急性GVHD与慢性GVHD。超急性GVHD指骨髓移植后10天内发生的GVHD，通常见于人类白细胞抗原配型不合或异基因骨髓移植后未预防性应用免疫抑制剂的患者[2]。急性GVHD可于移植后几天或两个月内发生，发病率可达40%-70%，慢性GVHD的发病率为20%-50%，常在移植后100天后发生，慢性GVHD可由急性GVHD缓解发展而来，但大部分不经急性阶段而直接发生。移植手术后15%-40%的死亡与GVHD有关[1]。
（一）GVHD在口腔的主要临床表现：
1、口腔溃疡与粘膜炎
口腔溃疡是接受BMT后的病人并发GVHD的常见表现[3,4]，可发生于口腔内多个不同部位，多发生于颊粘膜[5]且伴有剧烈的疼痛[5,6]，这类疼痛剧烈的粘膜炎大约有75%的接受BMT后的病人均可发生[7]。
2、白斑、红斑
口腔白斑、红斑在急慢性GVHD中均可出现[9,10]，周围粘膜可有苔藓样改变[9]，常见于唇、颊、舌粘膜上[5]
3、涎腺萎缩、唾液减少、口腔干燥
主要唾液腺的功能障碍与严重口腔干燥是GVHD的主要表现之一[10]，病人可出现口干、进行性地唾液腺萎缩、唾液减少，重者甚至导致干燥综合症（siocasyndrome，SS）的发生[4，9]。
4、恶心、呕吐、厌食
BMT后的持续性地恶心、呕吐、厌食，急性GVHD是其最主要原因，临床上许多病例均可验证，且已被镜下活检证明[11]。
5、牙齿状况的影响
Uderzo等研究了27个白血病患儿（19，8）BMT后的牙齿状况，发现62.9%的病人有牙面异常或发育不全。其中55%的病人有牙面的异常，27人中有9人（33%）有根发育不全，龋失补指数（DMFT）亦有负面影响[12]。
（三）GVHD在口腔的其他临床表现：
1、口腔结核
Toren等曾报道了一位霍奇金病患者在接受了自体骨髓移植且接受IL-2与干扰素治疗时，口腔出现一处坏死损，伴疼痛，且在颊部有瘘管出现。活检证实为坏死性炎性肉芽组织并可发现耐酸杆菌，经抗结核治疗可痊愈，证明是结核，但其病生理机制尚有待研究[13]。
2、疣状黄瘤
疣状黄瘤是一种不明病原学的罕见病损。典型地单发且主要发生与口腔内。Mannes等曾有BMT后出现疣状黄瘤且同时具有鳞癌表现的病例的报道，与BMT引起的GVHD有关[14]。
3、鳞癌
BMT后的慢性GVHD可导致继发性恶性瘤的发生。Millen等报道了一病例：一位因范科尼贫血的女性患者接受BMT后9年发生了慢性GVHD，进而出现了颊粘膜来源的鳞癌（squamouscellcarcinoma，SCC）[15]。
4、口腔脓性肉芽肿
口腔脓性肉芽肿的发生是不多见的，多发于慢性GVHD患者，已被视为慢性GVHD的病人的口腔瘤样病变，患者多有腐蚀性的苔藓样病变，并在此基础上出现了巨大的脓性肉芽肿，外科切除后可复发，症状同前，具体起源及发生机制不明[16]。
5、其它
其它诸如粘膜萎缩[8]，口周神经变性[17]等表现亦有报道。
三、GVHD的实验室检查表现
GVHD的病理变化主要是移植物中所含有的CD4+辅助性T淋巴细胞（Th）识别宿主所表达的异源性主要和次要组织相容性抗原而激活，进而分泌可溶性细胞因子促进宿主抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和迟发性超敏反应T淋巴细胞（TDTH）的活性，从而产生针对宿主组织细胞的免疫应答，导致宿主全身性的组织损伤。
GVHD病人的唾液腺组织在镜下主要表现为腺体组织淋巴细胞大量浸润，并可见到腺体组织实质性地破坏、纤维变性等表现，这些表现可解释GVHD的口腔干燥、唾液减少的发生[10]。
Mannes等报道了在发生疣状黄瘤的病人组织学检查可见有网状的、长嵴状隆起的棘层增厚征象，亦可见有黄瘤细胞，主要处于且被限制于真皮乳头层中[14]。
四、GVHD的治疗与预防
1、紫外线放疗
紫外线A放疗（PUVAtheropy）已经被证明对BMT后发生的慢性GVHD的损有疗效[8]，若与口服补骨脂素合用则效果更佳[18]。Flad等也报道了紫外线B放疗亦是一种治疗口腔慢性GVHD的较好的手段之一[19]。
2、体外光除去法
体外光除去法（Extracorporealphotopheresis，ECP）在严重的急慢性GVHD的治疗中均有良好的效果[20]，尤其与8-甲氧沙林合用，可良好地控制口腔GVHD的病变，而且体外光除去法停止后，无严重的感染出现，因此体外光除去法不失为一种安全、有效的辅助疗法，尤其对那些常规激素、环孢菌素治疗无效的患者[21]。
3、麸酸胺
口服麸酸胺可以减轻口咽部粘膜炎的疼痛，且可减轻病情，缩短病程，但只对自体移植的BMT病人有效，而对异种基因移植的BMT病人无效，具体机制可能与甲氨蝶呤的相互影响有关[6]。
4、匹鲁卡品氢氯化物
Nagler等通过一项唾液量的研究证明，对慢性GVHD病人使用匹鲁卡品氢氯化物后，可明显减轻口腔干燥这个严重的并发症，唾液的分泌量亦可上升[22]。
5、FK506
Przepiorka等经研究发现FK506（Tacrolimus）与小剂量甲氨蝶呤合用，可明显降低BMT尤其是异基因BMT后的急性GVHD的发生，从而起到预防的作用[23]。
6、MMF与环孢菌素A合用
Mycophenolatemofetil（MMF）是一种嘌呤核苷酸综合体的抑制因子，可影响淋巴细胞的增殖活力，Child等研究表明MMF与环孢菌素（CSA）在预防异种基因骨髓移植后的急性GVHD有协同作用，其二者联合用来预防急性GVHD的发生是可行且有效的[9]。
7、其它
McKonald等报道口服二丙酸倍氯米松（BDP）减轻GVHD引起的呕吐、厌食[25]。Flad等报道Thalidomide（反应停）治疗口周神经变性[17]。
综上所述，尽管各种防治手段的发展使GVHD的发生率不断下降，但系统性免疫抑制所导致的移植失败、肿瘤复发等一系列严重反应，已引起人们的极大关注，GVHD有待进一步研究。
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